靶向神经氨酸酶可能会导致通用流感疫苗
科学家说，他们发现了一种抗体，可以保护小鼠免受各种潜在的致命流感病毒的侵害，这可能导致设计出一种通用疫苗，该疫苗可以治疗或保护人们免受所有病毒株的侵害。Scripps Research与位于圣路易斯的华盛顿大学医学院和位于纽约西奈山的伊坎医学院共同开展了《科学》杂志中的这项研究(“ 针对流感病毒神经氨酸酶活性位点的广泛保护性人类抗体 ”)，指出了一种应对严重流感(包括大流行)的新方法。
据斯克里普斯研究公司(Scripps Research)的伊恩·威尔逊(Ian Wilson)，DPhil称，他是三位资深合著者之一，该研究中心的抗体与神经氨酸酶结合，神经氨酸酶是流感病毒在体内复制所必需的。
位于病毒表面的蛋白质使受感染的宿主细胞释放病毒，从而可以传播到其他细胞。达菲是用于严重流感感染的最广泛使用的药物，它通过失活神经氨酸酶来起作用。但是，取决于流感病毒株，存在多种形式的神经氨酸酶，并且这类药物并不总是有效的，特别是随着对药物耐药性的发展。
“迫切需要针对流感病毒的更好的疫苗，以针对各种菌株，亚型和类型提供更广泛的保护。通过鉴定保护性抗体靶向的新颖的广泛中和的表位来协助这种努力。研究人员写道，流感疫苗的开发主要集中在血凝素上，但另一种主要的表面抗原神经氨酸酶已重新成为通用疫苗的潜在靶标。
“我们描述了从H3N2感染的供体中分离出的三种人类单克隆抗体，它们以优异的广度与多种不同的A和B型流感病毒神经氨酸酶结合。这些抗体可中和病毒，介导效应子功能，在体内具有广泛的保护作用，并通过直接结合到活性位点来抑制神经氨酸酶活性。这些抗体的结构和功能表征将为基于神经氨酸酶的流感病毒通用疫苗的开发提供信息。”
共同资深作者，病理学和免疫学助理教授阿里·埃勒贝迪(Ali Ellebedy)博士说：“有许多种流行的流感病毒在传播，因此每年我们都必须设计和生产出与当年最常见的毒株相匹配的新疫苗。”在华盛顿大学。“现在想象一下，如果我们能拥有一种能够抵抗所有流感病毒株的疫苗，包括人，猪和其他高致死性禽流感病毒。该抗体可能是设计真正通用疫苗的关键。”
Ellebedy于2017年冬天在圣路易斯的Barnes-Jewish医院的一名患流感住院患者的血液中发现了该抗体，他正在与华盛顿大学合作开展一项研究，分析人类对流感感染的免疫反应急救与研究核心部门正在向他发送流感患者同意的血液样本。他注意到特定的血液样本是不寻常的：除了含有抗血凝素抗体(血红蛋白表面上的主要蛋白质)外，它还含有其他明显针对其他抗体的抗体。
医学和分子微生物学助理教授Ellebedy表示：“当时我们才刚刚开始，而我正在建立实验室，所以我们没有工具来查看抗体还可以靶向什么。”
他将三种抗体发送给西奈山伊坎医学院微生物学教授弗洛里安·克拉默博士。作为神经氨酸酶的专家，Krammer测试了针对其神经氨酸酶蛋白文库的抗体。三种抗体中的至少一种在流感病毒中代表所有人类和非人类毒株的所有已知类型的神经氨酸酶中均阻断了神经氨酸酶活性。
“抗体的广度确实令我们感到惊讶，” Krammer说。“通常，抗神经氨酸酶抗体可以在亚型(如H1N1)中广泛存在，但在所有亚型中均具有有效活性的抗体是闻所未闻的。起初，我们不相信我们的结果。尤其是抗体在甲型流感病毒和乙型流感病毒之间交叉的能力简直令人难以置信。如果提供正确的抗原，人类免疫系统的能力将令人惊讶。”
为了确定该抗体是否可用于治疗严重的流感，Krammer及其同事在接受了致命剂量流感病毒的小鼠中进行了测试。所有这三种抗体对许多菌株都有效，一种抗体称为“ 1G01”，可以抵抗所有测试的12种菌株，其中包括人类流感病毒的所有三类以及禽类和其他非人类菌株。
Ellebedy说：“即使在感染后72小时接受抗体治疗，所有小鼠都存活了下来。” “他们肯定病了并且体重减轻了，但是我们仍然救了他们。非常了不起 它使我们认为，当您患有流感患者并且使用达菲为时已晚时，您可能可以在重症监护中使用该抗体。”
达菲必须在出现症状的24小时内服用。达菲窗口关闭后，以后可以使用的药物会帮助许多人确诊。但是在研究人员甚至没有想到基于抗体设计这种药物之前，他们需要了解它如何干扰神经氨酸酶。
他们求助于斯克里普斯研究公司的结构生物学家威尔逊。威尔逊(Wilson)是研究所综合结构与计算生物学系的主席，并一直致力于开发针对流感和其他复杂病毒(如HIV)的通用疫苗。
威尔逊(Wilson)和威尔逊实验室的资深科学家朱学勇(Philyong Zhu)博士绘制了抗体与神经氨酸酶结合时的结构图。他们发现，每个抗体都有一个在神经氨酸酶活性位点内部滑动的环，就像齿轮之间的棍棒一样。这些环阻止神经氨酸酶从细胞表面释放出新的病毒颗粒，从而破坏了宿主细胞中病毒产生的周期。
威尔逊说：“令我们惊讶的是，这些抗体如何在不接触周围高变区的情况下将一个环插入保守的活性位点，从而获得了比以往更大的针对不同流感病毒神经氨酸酶的广度。”
结构表明，抗体提供了广泛的保护，因为它们靶向神经氨酸酶蛋白活性位点中的保守残基。该位点在远距离相关的流感病毒株中保持相同，因为即使微小的变化也可能破坏该蛋白的工作能力，从而阻止病毒复制。
研究人员正在研究基于抗体1G01的新型和改进的流感治疗方法和疫苗。
Ellebedy说：“神经氨酸酶在很长一段时间以来都没有被视为候选疫苗。” 这些抗体告诉我们，它不应该被忽视。现在我们知道了神经氨酸酶的广泛保护性抗体是什么样的，我们有了另一种方法来设计诱导此类抗体的新型疫苗。如果我们要弄清楚如何设计一种真正的通用疫苗，那将非常重要。”
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